Рибосома – важнейшая мишень для создания новых антибактериальных средств
Каткова Е.В.1, Манцызов А.Б.2, Сафронова Р.Г.3, Сулимов А.В.1

1 Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Научно-исследовательский вычислительный центр, Лаборатория вычислительных систем и прикладных технологий программирования
2 Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Факультет фундаментальной медицины, Научно-исследовательская лаборатория магнитной томографии и спектроскопии
3 Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Факультет фундаментальной медицины

Ключевые слова: параллельные вычисления, молекулярное моделирование, разработка ингибиторов, докинг, скоринг, рибосома

Рибосома представляет собой одну из самых больших, сложных и жизненно важных органелл клетки. Эта молекулярная машина присутствует во всех организмах от бактерий до человека и выполняет функцию считывания генетической информации с матричной РНК и синтеза белка. Подобная ключевая роль рибосомы в жизнедеятельности клетки, а также различия в структурах эукариотической и бактериальной  рибосом, делают ее привлекательной мишенью для действия антибиотиков. Несмотря на существование уже известных антибактериальных средств, многие микроорганизмы довольно быстро вырабатывают резистентность к целым группам препаратов, и поэтому задача разработки новых  антибиотиков остается актуальной и в настоящее время. 
В данной работе построены молекулярные модели эукариотической и бактериальной рибосом на основании рентгеноструктурных данных. В качестве активных центров связывания новых ингибиторов выбраны два участка: участок связывания антибиотика амикумацин, и участок связывания деацетилированной транспортной РНК. 
С помощью программы докинга SOL проведен докинг и расчет энергий связывания для уже известных антибиотиков (амикумацин, циклогексимид, лактимидомицин). Результаты работы программы SOL сравнены с аналогичными результатами, полученными в программе докинга DOCK.
Также проведен скрининг баз данных готовых соединений с целью поиска кандидатов в новые потенциальные антибактериальные препараты.

	Работа поддержана грантом Российского Научного фонда №15-11-00025 «Суперкомпьютерное моделирование межмолекулярных взаимодействий для борьбы с инфекционными заболеваниями» .

Литература:
1) Polikanov Y.S, Osterman I.A., Szal T., Tashlitsky V.N., Serebryakova M.V., Kusochek P., Bulkley D., Malanicheva I.A., Efimenko T.A., Efremenkova O.V., Konevega A.L., Shaw K.J., Bogdanov A.A., Rodnina M.V., Dontsova O.A., Mankin A.S., Steitz T.A., Sergiev P.V. Amicoumacin A Inhibits Translation by Stabilizing mRNA Interaction with the Ribosome // Mol Cell. 2014; 56(4):531-40.
2) Garreau de Loubresse N., Prokhorova I., Holtkamp W., Rodnina M.V., Yusupova G., Yusupov M. Structural basis for the inhibition of the eukaryotic ribosome // Nature. 2014; 513(7519):517-22.

Ribosome is the major target for new antibacterial drug development
Katkova E.V.1, Mantsyzov A.B.2, Safronova R.G.3, Sulimov A.V.1

1Moscow State University, Research Computer Center, Laboratory of Computational Systems and Applied Programming Technologies
2Moscow State University, Faculty of Fundamental Medicine, Center for Magnetic Tomography and Spectroscopy
3Moscow State University, Faculty of Fundamental Medicine 

Keywords: parallel computing, molecular modeling, inhibitors development, docking, scoring, ribosome

The ribosome is one of the most complicated and the most essential organelle of the cell. This molecular machine is presented at all organisms from bacteria to humans and is responsible for interpretation of the genetic information encoded within mRNA and protein synthesis. The central role of the ribosome in the vital functions of the cell makes it attractive as a target for the antibacterial drugs. Although there are different known antibiotics, a lot of microorganisms gain the resistance to the groups of antibacterial drugs, so the problem of the new antibacterial drugs development remains of current interest.
The present study focuses on the molecular modeling of the ribosome and the ribosome-ligand interactions. The molecular models of the eukaryotic and bacterial ribosomes were based on the X-ray data. Two areas were selected as the active sites of the target: amikumacin binding area and deacetylated tRNA binding area.
Docking and binding energy calculations for known antibiotics (amikumacin, cycloheximide, laktimidomicin) were performed using SOL program. The results of the SOL calculations were compared with the similar results obtained by DOCK program. Screening of the databases of ready compounds was performed using SOL program to find the candidates for the new antibacterial drugs.

The work is supported by grant №15-11-00025 (“Supercomputer modeling of intermolecular interactions for fighting against infectious disease”) of Russian Science Foundation.

References:
1) Polikanov Y.S, Osterman I.A., Szal T., Tashlitsky V.N., Serebryakova M.V., Kusochek P., Bulkley D., Malanicheva I.A., Efimenko T.A., Efremenkova O.V., Konevega A.L., Shaw K.J., Bogdanov A.A., Rodnina M.V., Dontsova O.A., Mankin A.S., Steitz T.A., Sergiev P.V. Amicoumacin A Inhibits Translation by Stabilizing mRNA Interaction with the Ribosome // Mol Cell. 2014; 56(4):531-40.
2) Garreau de Loubresse N., Prokhorova I., Holtkamp W., Rodnina M.V., Yusupova G., Yusupov M. Structural basis for the inhibition of the eukaryotic ribosome // Nature. 2014; 513(7519):517-22.